La popolazione mondiale affetta da obesità non è una popolazione omogenea; questa malattia è trasversale, colpisce persone anche molto diverse tra loro, per sesso, metabolismo, condizioni psicologiche ed eventuali cure, grado di obesità e profilo metabolico.
Fino ad oggi sono state utilizzate formulazioni iniettabili, ma questo tipo di via di somministrazione non è sempre ben accetta da tutti i soggetti interessati.
Per dare risposta a questa esigenza, l’industria farmaceutica, tra la fine dell’anno in corso e l’inizio del 2027, metterà a disposizione anche in Italia, una formulazione di semaglutide orale, approvata dall’AIFA e pubblicata in Gazzetta Ufficiale di recente. In seguito, a fine 2027, è atteso anche un nuovo farmaco, l’orforglipron, un agonista non peptidico del recettore GLP-1, che necessita ancora di qualche mese per l’approvazione definitiva.
E’ importante capire, che la semaglutide orale evita l’iniezione, ma non è una molecola diversa né una formulazione priva degli effetti indesiderati della semaglutide sottocutanea.
Ma come funziona la semaglutide?
Il meccanismo di azione non è unidirezionale, questa molecola è un analogo del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) e agonista del suo recettore. Il GLP-1 è un ormone incretinico rilasciato dall’intestino in risposta ai nutrienti, ovvero il suo rilascio si attua al momento del pasto. A livello pancreatico aumenta la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente e riduce la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Questo contribuisce al controllo glicemico e, in monoterapia, comporta in genere un rischio relativamente basso di ipoglicemia.
La semaglutide inoltre rallenta lo svuotamento gastrico, soprattutto all’inizio del trattamento e con variabilità individuale. A livello del sistema nervoso centrale modula circuiti coinvolti in fame, sazietà e ricompensa alimentare. Nella gestione dell’obesità, la riduzione dell’introito energetico attraverso minore appetito e maggiore sazietà è uno dei meccanismi fondamentali del calo ponderale.
Non “brucia” direttamente il grasso: modifica segnali fisiologici che regolano l’assunzione di cibo e facilita, in molti pazienti, un deficit energetico. La risposta dipende da caratteristiche individuali, dose tollerata, aderenza, durata, comorbilità e interventi sullo stile di vita.
Questo è quello che avviene con la somministrazione in iniezione, ma cosa succede con la somministrazione orale?
I peptidi assunti per via orale incontrano due ostacoli: degradazione da parte degli enzimi gastrointestinali e passaggio limitato attraverso l’epitelio gastrico. La formulazione orale associa alla semaglutide lo SNAC (sodium N-8-2-hydroxybenzoyl amino caprylate), un promotore dell’assorbimento.
Quindi per consentire un assorbimento adeguato di semaglutide per via orale dobbiamo aggiungere anche lo SNAC. Questa molecola favorisce un assorbimento prevalentemente gastrico, localizzato nell’area vicina alla compressa. Si crea un microambiente temporaneo: lo SNAC esercita un effetto tampone, aumenta il pH nelle immediate vicinanze della compressa e riduce la degradazione enzimatica della semaglutide. Favorisce inoltre il passaggio trans cellulare attraverso le cellule della mucosa gastrica.
L’azione è locale e transitoria; l’assorbimento rimane basso e variabile rispetto alla via sottocutanea. La formulazione orale è progettata per questa via e richiede dosi nominali più alte: i milligrammi orali e sottocutanei non sono confrontabili direttamente.
Le regole di assunzione devono essere precise, bisogna seguire le indicazioni del medico e della scheda tecnica. Tra le cose più importanti da tenere presente, ci sono:
- Assumere una compressa una volta al giorno secondo prescrizione e schema di incremento riportato nella scheda tecnica.
- Assumerla al mattino a stomaco vuoto, dopo almeno 8 ore di digiuno.
- Deglutire intera con sola acqua, fino a 120 mL; non dividerla, masticarla o frantumarla.
- Attendere almeno 30 minuti prima di mangiare, bere altre bevande o assumere altri medicinali per bocca.
- Non raddoppiare autonomamente una dose dimenticata: seguire le istruzioni ufficiali e chiedere al prescrittore o al farmacista in caso di dubbio.
Cibo e bevande diverse dall’acqua possono ridurre l’assorbimento; anche l’assunzione ravvicinata di altri farmaci orali può influire sull’esposizione. La finestra di digiuno è parte integrante della somministrazione, non un dettaglio accessorio. La dose viene aumentata gradualmente per migliorare la tollerabilità gastrointestinale; non si inizia dalla dose massima.
Possiamo concludere dicendo che, la via orale evita l’iniezione, ma il principio attivo raggiunge la circolazione e attiva lo stesso recettore GLP-1. Comodità di somministrazione non significa assenza di rischi.
Gli eventi più comuni sono gastrointestinali: nausea, diarrea, stipsi, vomito, dolore o fastidio addominale, dispepsia, eruttazioni, flatulenza e distensione.
Tra gli eventi clinicamente rilevanti: patologie della colecisti (colelitiasi, colecistite); pancreatite acuta, rara ma importante; disidratazione secondaria a vomito o diarrea con possibile peggioramento della funzione renale; aumento della frequenza cardiaca; ipoglicemia soprattutto in associazione con insulina o sulfoniluree. Inoltre la scheda tecnica, segnala il ritardato svuotamento gastrico e richiede cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali importanti. Dolore addominale intenso e persistente, vomito ripetuto, incapacità di mantenere l’idratazione, reazione allergica importante o disturbi visivi improvvisi richiedono valutazione medica tempestiva. Il paziente non deve modificare o sospendere autonomamente la terapia.
Sarebbe importante seguire un piano alimentare adeguato e gestito da un nutrizionista, in quanto la riduzione dell’appetito può facilitare il deficit energetico, ma può anche ridurre eccessivamente quantità e varietà degli alimenti. La presa in carico deve considerare non soltanto i chili persi, ma la qualità della perdita ponderale, la copertura dei fabbisogni e la sostenibilità.
- Valutare peso, circonferenza vita, composizione corporea e soprattutto forza e funzione muscolare: la bilancia non distingue perdita di grasso, acqua e massa magra.
- Personalizzare l’apporto proteico in base a età, composizione corporea, attività fisica, funzione renale e quadro clinico; distribuire le fonti proteiche nella giornata se la sazietà precoce limita le porzioni.
- Promuovere esercizio di resistenza, quando possibile, per preservare massa e funzione muscolare; associare attività aerobica secondo capacità e quadro clinico.
- In caso di nausea, valutare pasti più piccoli, consumati lentamente, e ridurre porzioni abbondanti o alimenti molto grassi se peggiorano i sintomi.
- Curare l’idratazione, soprattutto in presenza di vomito o diarrea; monitorare alvo, tolleranza alle fibre e regolarità intestinale.
- Verificare che l’introito non diventi eccessivamente restrittivo e che siano presenti fonti adeguate di micronutrienti, fibre e alimenti di buona qualità.
- Inviare al medico in caso di sintomi persistenti, disidratazione, debolezza marcata, dolore significativo o sospetta intolleranza.
Il lavoro nutrizionale è parte della presa in carico dell’obesità come patologia cronica, insieme ad attività fisica, supporto comportamentale e monitoraggio medico. È importante prevenire perdita eccessiva di massa magra, insufficiente apporto proteico e carenze. La sospensione delle terapie incretiniche può essere seguita da recupero ponderale: il mantenimento va pianificato fin dall’inizio.
- Wharton S, Lingvay I, Bogdanski P, et al. Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393:1077–1087. doi:10.1056/NEJMoa2500969. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2500969
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989–1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8089593
Il testo ha finalità divulgative e non sostituisce il parere del medico.
Dott.ssa Ombretta Velotti
